En Newton, los jugadores asumen el papel de un joven científico que quiere convertirse en uno de los grandes genios de este período. Para ello, viajan por Europa, visitan universidades y ciudades, estudian para descubrir nuevas teorías, construyen nuevas herramientas y trabajan para ganar dinero.
El juego se juega en seis rondas. En cada ronda, cada jugador juega cinco cartas de su mano, y cada carta jugada permite al jugador realizar una de las acciones del juego. Una acción tiene una variedad de efectos, que dependen de los símbolos de esa acción visibles en el tablero. Al final de la ronda, un jugador puede recuperar todas las cartas jugadas excepto una. Hay que dejar una carta en el tablero, lo que significa que se renuncia a una posibilidad de hacer esa acción, pero también que la acción se llevará a cabo con más fuerza. Afortunadamente, se pueden adquirir nuevas cartas que permitirán realizar más acciones y con poderes adicionales.
Después de seis rondas se calcula la puntuación final, y el jugador con el mayor número de VP gana.
Cada partida de Newton es totalmente distinta a la anterior: las fichas y losetas que se deben colocar en el tablero de mapa, a través del cual se irán moviendo los jugadores, cambian de posición en cada partida. Además, cada jugador recibirá 4 cartas de maestro de las 20 disponibles. Estas cartas tienen poderosos efectos que podrán ser ejecutados si el jugador cumple una serie de requisitos.
Por otro lado, el tablero de registros, donde las losetas de objetivo y losetas de bonus también cambian en cada partida, tiene varios caminos que los jugadores podrán utilizar para mover a sus estudiantes. Deberán ser cuidadosos al elegir sus movimientos pues el acceso a un camino puede impedir el acceso a los demás.
Cada jugador tendrá que completar además su estantería de libros, visitando las universidades del mapa y consiguiendo rellenar cada fila y columna para desbloquear bonificaciones extraordinarias de puntos de victoria y dinero. Gracias a su dinámica de cartas y posibles combinaciones de juego, Newton hará las delicias de los jugadores que disfruten de los juegos de combos y gestión de acciones, en una equilibrada combinación mediante el uso de cartas, movimientos en tablero y gestión de recursos.